Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie

Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie, auch CMAMMA oder kombinierte Malon- und Methylmalonazidämie 1 genannt, ist eine angeborene Stoffwechselkrankheit, die biochemisch durch erhöhte Mengen von Malonsäure und Methylmalonsäure gekennzeichnet ist, wobei die Methylmalonsäurewerte höher sind als die Malonsäurewerte.[1][2] CMAMMA ist nicht nur eine Organoazidopathie, sondern auch ein Defekt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFAS) und der mitochondrialen Lysinmalonylierung.[3][4] Forscher vermuten, dass CMAMMA eine der häufigsten Formen der Methylmalonazidurien und möglicherweise sogar eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen darstellt.[5] Da jedoch CMAMMA im routinemäßigen Neugeborenenscreening nicht auffällt, die Symptome variabel sind und oft erst im Erwachsenenalter auftreten, kommt es häufig zu verspäteten oder ausbleibenden Diagnosen, was genetische Methoden zum Schlüssel ihrer Entdeckung macht.[5]

Symptome und Anzeichen

Die klinischen Phänotypen der CMAMMA sind sehr heterogen und reichen von asymptomatischen, über leichte bis hin zu schweren Symptomen.[6][7] Die dahinterliegende Pathophysiologie ist noch nicht verstanden.[3] In der Literatur 2 wird von folgenden Symptomen berichtet:[1][2][5][8][6][9][10]

Wenn die ersten Symptome in der Kindheit auftreten, handelt es sich eher um intermediäre Stoffwechselstörungen, während es sich bei Erwachsenen meist um neurologische Symptome handelt.[5]

Ursachen

CMAMMA ist eine angeborene, autosomal-rezessive Stoffwechselstörung, die durch homozygote oder compound-heterozygote Varianten im ACSF3-Gen verursacht wird.[5] Dies führt zu einem Defekt des mitochondrialen Enzyms Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3), wodurch dessen Aktivität eingeschränkt wird oder vollständig verloren geht.[5] Das ACSF3-Gen, verortet auf Chromosom 16 am Lokus q24.3, besteht aus 14 Exons und erzeugt vier alternativ gespleißte mRNAs, die zwei Isoformen des ACSF3-Proteins kodieren:

  • ein 576 Aminosäuren langes Protein (Isoform 1) und
  • ein kürzeres, 311 Aminosäuren langes Protein (Isoform 2), dessen Translation an einem gegenüber Isoform 1 weiter stromabwärts gelegenen Startcodon beginnt.[11][12]

Ausgehend von der Frequenz des selteneren Alleles (MAF) ergibt sich für CMAMMA eine Prävalenz von ca. 1: 30 000.[5]

Pathophysiologie

Das Gen ACSF3 kodiert eine Acyl-CoA-Synthetase, welche in der Mitochondrienmatrix verortet ist und eine hohe Spezifität für Malonsäure und Methylmalonsäure aufweist.[13][14] Durch eine ATP-abhängige Reaktion aktiviert ACSF3 diese Substrate, indem es sie mit Coenzym A (CoA) verknüpft und so die Thioester Malonyl-CoA und Methylmalonyl-CoA bildet.[5] Die entsprechenden biochemischen Reaktionen verlaufen in vivo wie folgt:

  • als Malonyl-CoA-Synthetase:
ATP + Malonat + CoA → AMP + Diphosphat + Malonyl-CoA
  • als Methylmalonyl-CoA-Synthetase:
ATP + Methylmalonat + CoA → AMP + Diphosphat + Methylmalonyl-CoA

ACSF3, dessen Aktivität ebenfalls von Magnesium (Mg2+) abhängt, setzt Malonat am effizientesten um und aktiviert Methylmalonat mit etwa 70 % dieser Rate.[13] Lignocerinsäure (C24) wurde als weiteres Substrat beschrieben, wobei in-vitro-Studien widersprüchliche Ergebnisse liefern.[15][13]

Primäre Effekte

Auf der Grundlage der oben beschriebenen, von ACSF3 katalysierten Reaktionen skizzieren die folgenden Unterabschnitte die metabolischen Konsequenzen von CMAMMA, beginnend mit der Anreicherung der vorgelagerten Substrate Malonat und Methylmalonat und gefolgt von den Mängeln der nachgelagerten Produkte Malonyl-CoA und Methylmalonyl-CoA:

Anreicherung von Substraten

Das defekte ACSF3 führt zu einer beeinträchtigten Entgiftung, da Malonsäure und Methylmalonsäure nicht in ihre CoA-Derivate umgewandelt werden und sich diese Substrate daher anreichern.

Malonsäure

Der genaue mitochondriale Ursprung der Malonsäure ist unbekannt, ihre Transporteigenschaften sind jedoch teilweise verstanden: Sie passiert Plasmamembranen nur in begrenztem Umfang, wobei die Aufnahme unter sauren Bedingungen zunimmt, und gelangt innerhalb der Zelle über den Dicarboxylat-Carrier SLC25A10 in die Mitochondrien, der auch Succinat, Malat und Oxalacetat transportiert.[13][16] Eine wichtige vermutete Quelle ist die nicht-enzymatische Hydrolyse von cytosolischem Malonyl-CoA, das während der de-novo-Fettsäuresynthese gebildet wird und dessen Konzentration mit der lipogenen Aktivität korreliert.[14] Enzymatische Hydrolyse durch Acyl-CoA-Thioesterasen kann ebenfalls beitragen, ebenso wie andere mögliche Routen, darunter die langsame Carboxylierung von Acetyl-CoA durch Propionyl-CoA-Carboxylase, die Decarboxylierung von Oxalacetat, die Oxidation von Malondialdehyd und die Umwandlung von β-Alanin über Malonat-Semialdehyd.[14] Neben endogener Bildung können auch exogene Quellen aus der Nahrung beitragen, da freie Malonsäure in Pflanzen wie Hülsenfrüchten vorkommt.[13]

Malonsäure ist ein Antimetabolit, der als klassischer kompetitiver Hemmer der Succinat-Dehydrogenase (Komplex II) in der mitochondrialen Elektronentransportkette wirkt und dadurch die Succinat-Oxidation blockiert und den Citratzyklus beeinträchtigt.[14] Diese Hemmung reduziert die mitochondriale Atmung und kann zytotoxisch wirken, insbesondere in Zellen mit hohem oxidativem Stoffwechsel wie Striatum-Neuronen.[4][14]

Methylmalonsäure

Methylmalonsäure reichert sich in noch höheren Konzentrationen als Malonsäure an und stellt damit das biochemische Hauptkennzeichen der CMAMMA dar, wodurch die Erkrankung den Methylmalonazidurien zugeordnet wird.

Der Ursprung der Methylmalonsäure liegt im Propionat-Stoffwechselweg in den Mitochondrien, in dem die essenziellen Aminosäuren Valin, Threonin, Methionin und Isoleucin, ungeradzahlige Fettsäuren, Propionsäure und die Cholesterin-Seitenkette zu Propionyl-CoA umgesetzt werden.[17] Propionsäure entsteht durch bakterielle Fermentation im Darm sowie über die Nahrung, da sie natürlicherweise in bestimmten Käsesorten vorkommt oder als Konservierungsmittel, insbesondere in Backwaren, zugesetzt wird.[18] Die Propionyl-CoA-Carboxylase bildet D-Methylmalonyl-CoA, das zu L-Methylmalonyl-CoA epimerisiert und anschließend durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase zu Succinyl-CoA für den Eintritt in den Zitronensäurezyklus umgewandelt wird – eine Reaktion, die das Coenzym Adenosylcobalamin benötigt.[19] D-Methylmalonyl-CoA kann jedoch auch durch D-Methylmalonyl-CoA-Hydrolase hydrolysiert werden, wobei Coenzym A (CoA) freigesetzt und Methylmalonsäure gebildet wird, die ein Nebenprodukt dieses Stoffwechselweges darstellt.[19] Die unspezifischere mitochondriale Acyl-CoA-Thioesterase 9 (ACOT9) kann ebenfalls Methylmalonyl-CoA – unabhängig vom Isomer – zu Methylmalonsäure hydrolysieren, wobei ihre Aktivität stark durch NADH und freies CoA reguliert wird.[20]

Bei CMAMMA stammt die Methylmalonsäure jedoch hauptsächlich aus dem Threonin-Stoffwechsel, wie Untersuchungen an Acsf3-Knockout-Mäusen gezeigt haben.[21]

In vitro wurde ein Zusammenhang zwischen freier Methylmalonsäure und Neurotoxizität nachgewiesen.[22]

Mangel an Produkten

Neben der Substratanreicherung führt das defekte ACSF3 gleichzeitig zu verringerten Spiegeln der mitochondrialen Produkte Malonyl-CoA und Methylmalonyl-CoA.

Malonyl-CoA

Malonyl-CoA ist ein Zwischenprodukt, das zelluläre Membran nicht überwinden kann und daher eine lokale Synthese innerhalb der Mitochondrien benötigt.[13] Obwohl der genaue Ursprung des mitochondrialen Malonyl-CoA weiterhin zur Diskussion steht, nimmt man an, dass der Pool sowohl durch ACSF3 aus Malonsäure als auch durch die mitochondriale Isoform der Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (mtACC1) aus Acetyl-CoA bereitgestellt wird.[23][24] Eine teilweise Kompensation des defekten ACSF3 durch mtACC1 könnte die ausgeprägte klinische Heterogenität der CMAMMA erklären.[25] Mitochondriales Malonyl-CoA wird für die mitochondriale Fettsäuresynthese, die Lysin-Malonylierung, die Acetyl-CoA-Synthese und den Einbau in zelluläre Lipide benötigt.[3][4]

Mitochondriale Fettsäuresynthese

Die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS) wurde als nährstoffsensitiver Signalweg beschrieben, der mit der Nutzung von Acetyl-CoA, der Funktion der Atmungskette, der Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern, der mitochondrialen Translation und lipidvermittelten Signalprozessen verknüpft ist.[23][3] In diesem Weg dient Malonyl-CoA als Vorstufe der Kettenverlängerungseinheit Malonyl-ACP (C3), die in einer Kondensationsreaktion unter CO2-Freisetzung, die an ACP gebundene Fettsäurekette um zwei Kohlenstoffatome pro Runde verlängert.[13][26] Dabei entstehen Acyl-ACP-Spezies unterschiedlicher Kettenlängen, die jeweils spezifische Funktionen erfüllen:

Octanoyl-ACP (C8) ist ein solches mtFAS-Produkt und der direkte Vorläufer von Liponsäure, die als Cofaktor mehrerer mitochondrialer Enzyme im Energiestoffwechsel dient.[27] In Fibroblasten von CMAMMA-Patienten wurden niedrigere Konzentrationen von Octanoyl-Carnitin entdeckt, was auf eine eingeschränkt funktionierende mtFAS mit verringerter Octanoyl-ACP-Verfügbarkeit hindeutet.[3] Dies steht im Einklang mit einer verminderten Lipoylierung des α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplexes (α-KGDH) in allen Fällen sowie des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDH) in einigen, aber nicht allen Fällen.[3] Der Gesamteffekt einer eingeschränkt funktionierenden mtFAS auf die Proteinlipoylierung wird wahrscheinlich unterschätzt, da andere lipoylierte mitochondriale Multienzymkomplexe, wie des 2-Oxoadipat-Dehydrogenase-Komplexes, des verzweigtkettigen α-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplexes und des Glycin-Spaltungssystems, nicht untersucht wurden.[3]

Hingegen aktivieren längerkettige Acyl-ACP-Spezies (C10–16) allosterisch das Netzwerk der LYRM-Proteine.[28][29] Beim Menschen umfasst dieses Netzwerk mindestens 12 Proteine und reguliert die mitochondriale Translation, die Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern und die Assemblierung der Komplexe der Elektronentransportkette.[30][29]

Lysinmalonylierung

Die Lysinmalonylierung ist eine dynamisch regulierte posttranslationale Modifikation, bei der Malonylgruppen an Lysinreste von Proteinen angehängt werden, wodurch deren positive Ladung in eine negative umgekehrt und ihr sterischer Umfang vergrößert wird.[31] Dies kann die Proteinkonformation, die Enzymaktivität und Protein-Protein-Interaktionen beeinflussen und ist mit der Regulation des Energiestoffwechsels, insbesondere der Glykolyse und der β-Oxidation, verknüpft.[32] Die Expression von ACSF3, die eng an Nahrungszyklen gekoppelt ist, steuert das Ausmaß der mitochondrialen Lysinmalonylierung, indem sie die Verfügbarkeit von Malonyl-CoA reguliert, das als Donor der Malonylgruppen dient.[33]

In ACSF3- und Acsf3-Knockout-Modellen wurde gezeigt, dass die mitochondriale Proteinmalonylierung deutlich reduziert ist, was bestätigt, dass von ACSF3-stammendes Malonyl-CoA für diese Modifikation erforderlich ist.[4][33] Es wird vermutet, dass die Verringerung der Lysinmalonylierung stärker als die Malonsäureanreicherung zur weitreichenden mitochondrialen Dysfunktion der CMAMMA beiträgt.[34]

Acetyl-CoA-Synthese

Malonyl-CoA kann auch durch die Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) zu Acetyl-CoA umgewandelt werden und stellt damit einen zusätzlichen, wenn auch untergeordneten Pfad der Acetyl-CoA-Synthese für die Oxidation im Citratzyklus dar.[14] Wenn ACSF3 defekt ist, ist das mitochondriale Malonyl-CoA verringert, was den ergänzenden Pfad von Malonsäure zu Acetyl-CoA über Malonyl-CoA beeinträchtigen könnte.[14] Die klinische Ähnlichkeit zwischen CMAMMA und Malonazidurie legt nahe, dass ACSF3 und MCD innerhalb desselben Stoffwechselpfades wirken.[14]

Einbau in zelluläre Lipide

Das von ACSF3-stammende Malonyl-CoA ist auch für die Lipidsynthese erforderlich, wie durch den reduzierten Einbau von Malonat in zelluläre Lipide in ACSF3-Knockout-HEK293-Zellen gezeigt wurde.[4]

Methylmalonyl-CoA

Neben Malonyl-CoA ist auch Methylmalonyl-CoA ein Produkt von ACSF3 und kann ebenfalls biologische Membranen nicht durch passive Diffusion überwinden.[6][35] Der mitochondriale Pool an Methylmalonyl-CoA wird jedoch hauptsächlich über den Propionat-Stoffwechselweg bereitgestellt, wo es aus Propionyl-CoA durch die Propionyl-CoA-Carboxylase synthetisiert wird.[19] Methylmalonyl-CoA fungiert als direkter Vorläufer von mitochondrialem Succinyl-CoA durch seine Umwandlung mittels Methylmalonyl-CoA-Mutase und unterstützt damit die anaplerotische Auffüllung der Zwischenprodukte des Citratzyklus (TCA-Zyklus).[36] Die Bedeutung dieser Anaplerose variiert je nach Gewebetyp und Metabolitenspiegel und ist besonders im Gehirn ausgeprägt, wo die Aufrechterhaltung des α-Ketoglutarat-Pools die Bildung von GABA und Glutamin unterstützt.[36] Mitochondriales Succinyl-CoA ist außerdem essenziell für die Substratkettenphosphorylierung im TCA-Zyklus, die Hämsynthese, die Nutzung von Ketonkörpern und die Lysinsuccinylierung.[37]

Bei CMAMMA reichert sich Methylmalonyl-CoA nicht an, was ein wesentlicher Unterschied zu isolierten Methylmalonazidurien ist und darauf hindeutet, dass deren akute metabolische Symptome eher durch Methylmalonyl-CoA als durch Methylmalonsäure verursacht werden.[38] Im Einklang damit ist, dass in Acsf3-Knockout-Mäusen die pathologische posttranslationale Modifikation Lysinmethylmalonylierung, für die Methylmalonyl-CoA als Donor dient, reduziert ist und sogar niedriger als bei gesunden Kontrollen.[38]

Sekundäre Effekte

Über die primären Effekte hinaus zeigen Fibroblasten von CMAMMA-Patienten eine verringerte metabolische Flexibilität, also die Fähigkeit, alternative Wege der Energiegewinnung hochzuregulieren.[3] Dies äußert sich in einem reduzierten glykolytischen Fluss und einer verringerten respiratorischen Reservekapazität (SRC) – die Diffferenz zwischen maximaler und basaler mitochondrialer Atmung – sowie in einer verstärkten Abhängigkeit von der β-Oxidation zur Energiegewinnung.[3] Begleitet wird dies von reduzierten Konzentrationen anaplerotischer Aminosäuren wie Aspartat, Glutamin, Isoleucin, Threonin und Leucin, die ebenfalls zur Aufrechterhaltung der basalen Atmung beitragen.[3]

Darüber hinaus zeigen CMAMMA-Fibroblasten eine veränderte mitochondriale Dynamik – das Gleichgewicht zwischen Fusion und Spaltung – was auf einen sekundären Mechanismus zur Bewältigung der metabolischen Fehlregulation hinweist.[27] Dies äußert sich in verminderten Spiegeln der Fusionsvermittler Mitofusin-1 (MFN1) und Mitofusin-2 (MFN2) sowie in einer abnormalen Phosphorylierung des Spaltungsvermittlers dynaminähnliches Protein 1 (DRP1), was zu Mitochondrien führt, die kleiner, zahlreicher und fragmentiert statt verlängert sind.[27] Die mitochondriale Fragmentierung steigert die Fettsäureoxidation, indem sie die Empfindlichkeit der Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1) gegenüber Malonyl-CoA verringert, wodurch die zelluläre Substratpräferenz und -kapazität beeinflusst wird.[39] Gleichzeitig ermöglicht die Fragmentierung die Abtrennung dysfunktionaler Mitochondrien zur Entfernung durch Mitophagie.[40] Wie bei anderen Erkrankungen mit gestörter mitochondrialer Dynamik geht CMAMMA zudem mit Veränderungen des endosomal-lysosomalen Systems einher, erkennbar an einer Überrepräsentation von Proteinen im endosomalen (15-fach) und im lysosomalen Lumen (10-fach).[27]

CMAMMA-Fibroblasten sind außerdem mit Störungen der Lipidhomöostase verbunden, die sowohl die Membranzusammensetzung als auch insbesondere die lipidvermittelte Signalübertragung betreffen.[3] Ceramide sind erniedrigt, während Sphingomyelin – ein Bestandteil der Plasmamembran, der zur Effizienz der Signaltransduktion beiträgt – proportional erhöht ist, was auf eine verringerte Sphingomyelinase-Aktivität hindeutet.[3] Cardiolipine, die in der inneren Mitochondrienmembran verortet sind, wo sie die mitochondriale Dynamik und Apoptose regulieren sowie Komplexe und Superkomplexe der Atmungskette stabilisieren, zeigen ein verändertes Profil mit stärkerer Ungesättigtheit und ungewöhnlich langen Spezies.[41] Ihre erhöhten Spiegel stehen im Einklang mit der reduzierten mitochondrialen respiratorischen Reservekapazität und könnten die kompensatorische Hochregulation von Komplex IV widerspiegeln.[3] Über diese bioaktiven Lipide hinaus sind auch strukturelle Membranlipide verändert, sowohl Phosphatidylglycerine als Vorstufen der Cardiolipinsynthese als auch Phosphatidylcholine als Hauptbestandteile zellulärer Membranen sind reduziert.[3] Triacylglyceride, die wichtigsten Speicherlipide, sind etwa zweifach erhöht und weisen veränderte Kettenlängen und ungeradzahligen Spezies vermutlich wegen Propionyl-CoA auf, begleitet von einer erhöhten Expression von CD36.[3]

Tertiäre Effekte

Patienten mit CMAMMA entwickeln häufig erst im späteren Leben neurologische Symptome, darunter Krampfanfälle, psychiatrische Auffälligkeiten, Gedächtnisstörungen und einen fortschreitenden kognitiven Abbau.[25] Diese tertiären Effekte deuten auf einen Zusammenhang zwischen gestörtem Energiestoffwechsel und Neurodegeneration hin.[25] Obwohl Nervenzellen einen hohen Energiebedarf haben, können sie diesen nicht effizient über Fettsäuren decken – mit Ausnahme bestimmter hypothalamischer Neuronen und Astrozyten.[25] In CMAMMA zeigte eine Fibroblasten-Studie eine kompensatorische Verschiebung hin zur mitochondrialen β-Oxidation, einem Prozess, der mit höherem Sauerstoffverbrauch, Hypoxie und oxidativem Stress verbunden ist.[25] Es wird daher vermutet, dass eine chronische Abhängigkeit von der β-Oxidation im Nervengewebe, zusammen mit einer Dysregulation der mitochondrialen Dynamik und einer beeinträchtigten lysosomalen Beseitigung fehlgefalteter Proteine oder toxischer Produkte, die schrittweise Entwicklung einer Neurodegeneration bei diesen Patienten antreibt.[25][27]

Diagnostik

Aufgrund der vielfältigen klinischen Symptome und der Tatsache, dass die CMAMMA weitgehend unentdeckt durch Neugeborenen-Screening-Programme hindurchgeht, gilt die CMAMMA als eine nur unzureichend erkannte Erkrankung.[1][2] In vielen wissenschaftlichen Fallberichten waren schwere oder wiederkehrende Infektionen der Auslöser für eine ärztliche Abklärung, die nach weiteren Untersuchungen zur Diagnose CMAMMA führte.[1][6][9][10]

Neugeborenen-Screening-Programme

Da es bei CMAMMA nicht zu einer Anhäufung von Methylmalonyl-CoA, Malonyl-CoA oder Propionyl-CoA kommt und sich auch keine Anomalien im Acylcarnitinprofil zeigen, wird die CMAMMA durch die üblichen blutbasierten Neugeborenenscreeningprogramme nicht erkannt.[5][7][2]

Routine- und biochemische Laboruntersuchungen

Durch die Berechnung des Methylmalonsäure/Malonsäure-Verhältnisses im Blutplasma kann CMAMMA eindeutig von einer klassischen Methylmalonazidurie unterschieden werden.[1] Dies gilt sowohl für Vitamin-B12-Responder- als auch für Non-Responder-Formen der Methylmalonazidurie.[1] Die Verwendung von Malonsäure- und Methylmalonsäurewerten aus dem Urin ist hingegen zur Berechnung dieses Verhältnisses nicht geeignet.[1]

Bei CMAMMA übersteigen hierbei die Methylamlonsäurewerte die der Malonsäure. Im Gegensatz dazu ist bei der Malonazidurie das Methylmalonsäure/Malonsäure-Verhältnis kleiner als 1.[42][2]

Molekulargenetische Untersuchung

Die endgültige Diagnose wird durch eine molekulargenetische Untersuchung bestätigt, wenn biallelische pathogene Muationsvarianten im ACSF3-Gen gefunden werden. Hierzu gibt spezifische Multigen-Panels für Methylmalonazidurien, aber die getesteten Gene können von Labor zu Labor variieren und können vom Kliniker an den individuellen Phänotyp angepasst werden.[43][44]

Im Rahmen von Fertilitätsbehandlungen können durch ein erweitertes Trägerscreening (ECS) auch Träger von Mutationen im ACSF3-Gen identifiziert werden.[45]

Behandlung

Derzeit konnte für keine Therapie eine gesicherte Wirksamkeit in der Behandlung von CMAMMA nachgewiesen werden.[9] Die folgenden Behandlungsoptionen werden diskutiert:

Ernährung

Diätetische Maßnahmen wurden vorgeschlagen, um die Anreicherung von Malonsäure und Methylmalonsäure zu verringern, wenngleich die Ergebnisse widersprüchlich sind.[42][7] Während eine Studie auf Grundlage eines CMAMMA-Falls mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase-Aktivität, jedoch ohne genetische Testung von ACSF3, eine kohlenhydratreiche, eiweißarme Diät empfahl, zeigte eine spätere Studie keine Beeinflussbarkeit der Methylmalonsäurespiegel durch Eiweißeinschränkung.[42][7]

Vitamin B12

Da einige Methylmalonazidurien auf Vitamin B12 ansprechen, wurden bei CMAMMA, Behandlungsversuche mit Vitamin B12 unternommen, auch in Form von Hydroxocobalamin-Injektionen, die jedoch zu keinen klinischen oder biochemischen Effekten führten.[1][2]

L-Carnitin

L-Carnitin erleichert die Ausscheidung von Acyl-CoA-Estern durch Umwandlung in Acylcarnitine durch Carnitin-Acyltransferasen, idoch bei CMAMMA reichern sich solche CoA-Ester nicht wie bei isolierten Methylmalonazidurien an, und Carnitin-Acyltransferasen können Malonsäure oder Methylmalonsäure nicht als Substrate nutzen.[46][38] Eine Studie erwähnt die Behandlung mit L-Carnitin bei Patienten mit CMAMMA, allerdings nur rückblickend und ohne Nennung von Ergebnissen.[2]

Messenger-RNA-Therapie

Präklinische Proof-of-Concept-Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass sich mRNA-Therapien auch für den Einsatz bei seltenen Stoffwechselerkrankungen eignen.[47] In diesem Zusammenhang ist der MUT-Methylmalonazidurietherapiekandidat mRNA-3705 des Biotechnologieunternehmens Moderna zu nennen, der sich derzeit in der Phase 1/2 befindet.[48] Obwohl er nicht auf CMAMMA abzielt, verdeutlicht es das Potenzial solcher Ansätze für ähnliche Stoffwechselstörungen.

Forschung

Zeitleiste

1984 wurde die CMAMMA aufgrund eines Malonyl-CoA-Decarboxylase-Mangels 3 ein Jahrzehnt später, 1994 und 1998, wurden die ersten Fälle von CMAMMA mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase-Aktivität berichtet, allerdings zeigte der Fall von 1994 ein für ACSF3 untypisches Muster mit höheren Malonsäure- als Methylmalonsäurewerten, und mangels genetischer Daten bleibt die Beteiligung von ACSF3 in beiden Fällen unklar.[49][42] Im Jahr 2011 identifizierte die genetische Forschung durch Exom-Sequenzierung das Gen ACSF3 als Ursache für CMAMMA mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase, womit zugleich die erste beim Menschen beschriebene Erkrankung aus der Familie der Acyl-CoA-Synthetasen nachgewiesen wurde.[5] Eine 2016 veröffentlichte Studie zeigte, dass die Berechnung des Malonsäure/Methylmalonsäure-Verhältnisses im Blutplasma eine schnelle, metabolische Methode zur Diagnose von CMAMMA darstellt.[1]

Québec-Kohorte

Das Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program machte die kanadische Provinz Quebec für die CMAMMA-Forschung interessant, da es die einzige Patientenkohorte der Welt ohne Selektionsverzerrungen darstellte.[2] Zwischen 1975 und 2010 wurden auf diese Weise schätzungsweise 2 695 000 Neugeborene untersucht, hierbei wurden 3 Fälle von CMAMMA festgestellt.[2] Da die Entdeckungsrate jedoch niedriger war als die aufgrund der heterozygoten Häufigkeit vorhergesagte Rate, ist es wahrscheinlich, dass nicht alle Neugeborenen mit diesem biochemischen Phänotyp durch das Screening-Programm entdeckt wurden.[7] In einer Studie aus dem Jahr 2019 wurden in der Provinz Quebec schon 25 Patienten mit CMAMMA identifiziert. Bis auf einen wurden alle durch das Provincial Neonatal Urine Screening Program entdeckt, 20 davon direkt und 4 nach der Diagnose eines älteren Geschwisterteils.[2] Die Urin-Komponente des Neugeborenen-Screening-Programms wurde im April 2025 eingestellt.[50]

Phänotypische Serie

Auch bei den folgenden Krankheiten ist der Gehalt an Malonsäure und Methylmalonsäure biochemisch erhöht:

Siehe auch

Anmerkungen

1 
In der wissenschaftlichen Literatur hat sich der Begriff der kombinierten Malon- und Methylmalonazidurie mit dem Suffix -urie (von griechisch ouron, Urin) im Gegensatz zum anderen Begriff der kombinierten Malon- und Methylmalonazidämie mit dem Suffix -ämie (von griechisch aima, Blut) durchgesetzt. Im Zusammenhang mit der CMAMMA wird jedoch keine klare Unterscheidung getroffen, da Malonsäure und Methylmalonsäure sowohl im Blut als auch im Urin erhöht sind.
2 
Fachliteratur zu CMAMMA-Fällen mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase-Aktivität ohne Bestätigung von Varianten im ACSF3-Gen wurde nicht berücksichtigt.
3 
Bei CMAMMA aufgrund eines Malonyl-CoA-Decarboxylase-Mangels sind sowohl Malonsäure als auch Methylmalonsäure erhöht, weshalb die Störung zunächst als kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie bezeichnet wurde. Obwohl der ACSF3-Mangel erst später entdeckt wurde, hat sich der Begriff kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie inzwischen in medizinischen Datenbanken für den ACSF3-Mangel etabliert.[51][52]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, Hubertus C. M. T. Prinsen: A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. In: JIMD Reports. Band 30. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 2016, ISBN 978-3-662-53680-3, S. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, PMID 26915364, PMC 5110436 (freier Volltext).
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p Alina Levtova, Paula J. Waters, Daniela Buhas, Sébastien Lévesque, Christiane Auray‐Blais: Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band 42, Nr. 1, Januar 2019, ISSN 0141-8955, S. 107–116, doi:10.1002/jimd.12032.
  3. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Zeinab Wehbe, Sidney Behringer, Khaled Alatibi, David Watkins, David Rosenblatt: The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. In: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. Band 1864, Nr. 11, November 2019, S. 1629–1643, doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012 (elsevier.com).
  4. ↑ a b c d e Caitlyn E. Bowman, Susana Rodriguez, Ebru S. Selen Alpergin, Michelle G. Acoba, Liang Zhao, Thomas Hartung, Steven M. Claypool, Paul A. Watkins, Michael J. Wolfgang: The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency. In: Cell Chemical Biology. Band 24, Nr. 6, Juni 2017, S. 673–684.e4, doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.009, PMID 28479296, PMC 5482780 (freier Volltext).
  5. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Randy J Chandler: Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. In: Nature Genetics. Band 43, Nr. 9, September 2011, ISSN 1061-4036, S. 883–886, doi:10.1038/ng.908, PMID 21841779, PMC 3163731 (freier Volltext).
  6. ↑ a b c d e f Ping Wang, Jianbo Shu, Chunyu Gu, Xiaoli Yu, Jie Zheng: Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. In: Frontiers in Pediatrics. Band 9, 25. November 2021, ISSN 2296-2360, S. 751895, doi:10.3389/fped.2021.751895, PMID 34900860, PMC 8658908 (freier Volltext).
  7. ↑ a b c d e A. Alfares, L. D. Nunez, K. Al-Thihli, J. Mitchell, S. Melancon: Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. In: Journal of Medical Genetics. Band 48, Nr. 9, 1. September 2011, ISSN 0022-2593, S. 602–605, doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230.
  8. ↑ a b c d e Mihaela Pupavac, Xia Tian, Jordan Chu, Guoli Wang, Yanming Feng, Stella Chen, Remington Fenter, Victor W. Zhang, Jing Wang, David Watkins, Lee-Jun Wong, David S. Rosenblatt: Added value of next generation gene panel analysis for patients with elevated methylmalonic acid and no clinical diagnosis following functional studies of vitamin B12 metabolism. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band 117, Nr. 3, März 2016, S. 363–368, doi:10.1016/j.ymgme.2016.01.008 (elsevier.com).
  9. ↑ a b c d Joon Kee Lee, Arum Oh: Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Diagnosed by Recurrent and Severe Infections Mimicking a Primary Immunodeficiency Disease: A Case Report. In: Journal of Korean Medical Science. Band 38, Nr. 45, 2023, ISSN 1011-8934, doi:10.3346/jkms.2023.38.e387, PMID 37987109, PMC 10659923 (freier Volltext).
  10. ↑ a b c Mohadeseh Fathi, Sheyda Khalilian, Mohammad Miryounesi, Soudeh Ghafouri-Fard: Spectrum of genetic mutations in methylmalonic aciduria among Iranian patients. In: Scientific Reports. Band 15, Nr. 1, 12. Mai 2025, ISSN 2045-2322, doi:10.1038/s41598-025-01563-5, PMID 40355523, PMC 12069583 (freier Volltext) – (nature.com).
  11. ↑ ACSF3 acyl-CoA synthetase family member 3 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. Abgerufen am 9. September 2025.
  12. ↑ Synthesis of Fatty Acids. In: The Medical Biochemistry Page. 15. August 2020, abgerufen am 9. September 2025 (amerikanisches Englisch).
  13. ↑ a b c d e f g Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith: Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. In: Journal of Biological Chemistry. Band 286, Nr. 39, September 2011, S. 33729–33736, doi:10.1074/jbc.M111.291591, PMID 21846720, PMC 3190830 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  14. ↑ a b c d e f g h Caitlyn E. Bowman, Michael J. Wolfgang: Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. In: Advances in Biological Regulation. Band 71, Januar 2019, S. 34–40, doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002, PMID 30201289, PMC 6347522 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  15. ↑ Paul A. Watkins, Dony Maiguel, Zhenzhen Jia, Jonathan Pevsner: Evidence for 26 distinct acyl-coenzyme A synthetase genes in the human genome. In: Journal of Lipid Research. Band 48, Nr. 12, Dezember 2007, S. 2736–2750, doi:10.1194/jlr.M700378-JLR200 (elsevier.com).
  16. ↑ Hiran A. Prag, Dunja Aksentijevic, Andreas Dannhorn, Abigail V. Giles, John F. Mulvey, Olga Sauchanka, Luping Du, Georgina Bates, Johannes Reinhold, Duvaraka Kula-Alwar, Zhelong Xu, Luc Pellerin, Richard J. A. Goodwin, Michael P. Murphy, Thomas Krieg: Ischemia-Selective Cardioprotection by Malonate for Ischemia/Reperfusion Injury. In: Circulation Research. Band 131, Nr. 6, 2. September 2022, ISSN 0009-7330, S. 528–541, doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.320717 (ahajournals.org).
  17. ↑ Matthias R Baumgartner, Friederike Hörster, Carlo Dionisi-Vici, Goknur Haliloglu, Daniela Karall, Kimberly A Chapman, Martina Huemer, Michel Hochuli, Murielle Assoun, Diana Ballhausen, Alberto Burlina, Brian Fowler, Sarah C Grünert, Stephanie Grünewald, Tomas Honzik, Begoña Merinero, Celia Pérez-Cerdá, Sabine Scholl-Bürgi, Flemming Skovby, Frits Wijburg, Anita MacDonald, Diego Martinelli, Jörn Oliver Sass, Vassili Valayannopoulos, Anupam Chakrapani: Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. In: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band 9, Nr. 1, Dezember 2014, ISSN 1750-1172, doi:10.1186/s13023-014-0130-8, PMID 25205257, PMC 4180313 (freier Volltext) – (biomedcentral.com).
  18. ↑ Zahra Pilevar, Amin Mousavi Khaneghah, Hedayat Hosseini, Vahid Ranaei: Propionic Acid: Method of Production, Current State and Perspectives. In: Food technology and biotechnology. Band 58, Nr. 2, 31. Juli 2020, S. 115–127, doi:10.17113/ftb.58.02.20.6356, PMID 32831564, PMC 7416123 (freier Volltext) – (com.hr).
  19. ↑ a b c Joanne Tejero, Felicia Lazure, Ana P. Gomes: Methylmalonic acid in aging and disease. In: Trends in Endocrinology & Metabolism. Band 35, Nr. 3, März 2024, S. 188–200, doi:10.1016/j.tem.2023.11.001, PMID 38030482, PMC 10939937 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  20. ↑ Veronika Tillander, Elisabet Arvidsson Nordström, Jenny Reilly, Malgorzata Strozyk, Paul P. Van Veldhoven, Mary C. Hunt, Stefan E. H. Alexson: Acyl-CoA thioesterase 9 (ACOT9) in mouse may provide a novel link between fatty acid and amino acid metabolism in mitochondria. In: Cellular and Molecular Life Sciences. Band 71, Nr. 5, März 2014, ISSN 1420-682X, S. 933–948, doi:10.1007/s00018-013-1422-1, PMID 23864032, PMC 11114068 (freier Volltext) – (springer.com).
  21. ↑ Yufeng Zhang, Jie Wang, Chuanyou Yi, Yue Su, Zi Yin, Shuxian Zhang, Li Jin, Mark Stoneking, Jian Yang, Ke Wang, He Huang, Jin Li, Shaohua Fan: An ancient regulatory variant of ACSF3 influences the coevolution of increased human height and basal metabolic rate via metabolic homeostasis. In: Cell Genomics. Band 5, Nr. 6, Juni 2025, S. 100855, doi:10.1016/j.xgen.2025.100855, PMID 40403731, PMC 12230238 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  22. ↑ S. Kölker, B. Ahlmeyer, J. Krieglstein, G. F. Hoffmann: Methylmalonic acid induces excitotoxic neuronal damage in vitro. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band 23, Nr. 4, Juni 2000, S. 355–358, doi:10.1023/A:1005631230455.
  23. ↑ a b Sara M. Nowinski, Jonathan G. Van Vranken, Katja K. Dove, Jared Rutter: Impact of Mitochondrial Fatty Acid Synthesis on Mitochondrial Biogenesis. In: Current Biology. Band 28, Nr. 20, Oktober 2018, S. R1212–R1219, doi:10.1016/j.cub.2018.08.022, PMID 30352195, PMC 6258005 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  24. ↑ Geoffray Monteuuis, Fumi Suomi, Juha M. Kerätär, Ali J. Masud, Alexander J. Kastaniotis: A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3. In: Biochemical Journal. Band 474, Nr. 22, 15. November 2017, ISSN 0264-6021, S. 3783–3797, doi:10.1042/BCJ20170416 (portlandpress.com).
  25. ↑ a b c d e f Sara Tucci: Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria. In: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band 15, Nr. 1, Dezember 2020, ISSN 1750-1172, S. 27, doi:10.1186/s13023-020-1299-7, PMID 31969167, PMC 6977288 (freier Volltext).
  26. ↑ Sara M Nowinski, Ashley Solmonson, Scott F Rusin, J Alan Maschek, Claire L Bensard, Sarah Fogarty, Mi-Young Jeong, Sandra Lettlova, Jordan A Berg, Jeffrey T Morgan, Yeyun Ouyang, Bradley C Naylor, Joao A Paulo, Katsuhiko Funai, James E Cox, Steven P Gygi, Dennis R Winge, Ralph J DeBerardinis, Jared Rutter: Mitochondrial fatty acid synthesis coordinates oxidative metabolism in mammalian mitochondria. In: eLife. Band 9, 17. August 2020, ISSN 2050-084X, doi:10.7554/eLife.58041 (elifesciences.org).
  27. ↑ a b c d e Khaled Alatibi, Kathrin Sumser, Maria Elpida Christopoulou, Martin J. Hug, Sara Tucci: Dysregulated mitochondrial fission and neurodegeneration proteomic signature in ACSF3-deficient cells. In: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. Band 1870, Nr. 2, März 2025, S. 159582, doi:10.1016/j.bbalip.2024.159582 (elsevier.com).
  28. ↑ Jia Xin Tang, Kyle Thompson, Robert W. Taylor, Monika Oláhová: Mitochondrial OXPHOS Biogenesis: Co-Regulation of Protein Synthesis, Import, and Assembly Pathways. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 21, Nr. 11, 28. Mai 2020, ISSN 1422-0067, S. 3820, doi:10.3390/ijms21113820, PMID 32481479, PMC 7312649 (freier Volltext) – (mdpi.com).
  29. ↑ a b Jonathan G. Van Vranken, Sara M. Nowinski, Katie J. Clowers, Mi-Young Jeong, Yeyun Ouyang, Jordan A. Berg, Jeremy P. Gygi, Steven P. Gygi, Dennis R. Winge, Jared Rutter: ACP Acylation Is an Acetyl-CoA-Dependent Modification Required for Electron Transport Chain Assembly. In: Molecular Cell. Band 71, Nr. 4, August 2018, S. 567–580.e4, doi:10.1016/j.molcel.2018.06.039, PMID 30118679, PMC 6104058 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  30. ↑ Ali J. Masud, Alexander J. Kastaniotis, M. Tanvir Rahman, Kaija J. Autio, J. Kalervo Hiltunen: Mitochondrial acyl carrier protein (ACP) at the interface of metabolic state sensing and mitochondrial function. In: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. Band 1866, Nr. 12, Dezember 2019, S. 118540, doi:10.1016/j.bbamcr.2019.118540 (elsevier.com).
  31. ↑ Matthew D. Hirschey, Yingming Zhao: Metabolic Regulation by Lysine Malonylation, Succinylation, and Glutarylation. In: Molecular & Cellular Proteomics. Band 14, Nr. 9, September 2015, S. 2308–2315, doi:10.1074/mcp.R114.046664 (elsevier.com).
  32. ↑ Lu Zou, Yanyan Yang, Zhibin Wang, Xiuxiu Fu, Xiangqin He, Jiayi Song, Tianxiang Li, Huibo Ma, Tao Yu: Lysine Malonylation and Its Links to Metabolism and Diseases. In: Aging and disease. Band 14, Nr. 1, 2023, ISSN 2152-5250, S. 84, doi:10.14336/AD.2022.0711 (aginganddisease.org).
  33. ↑ a b Enora Le Questel, Charlène Besnard, Florian Atger, Yolène Foucher, Alwéna Tollec, Victoria Pakulska, Arsênio Rodrigues Oliveira, Chloé Clotteau, Mathilde Gourdel, Ivan Nemazanyy, Mikael Croyal, Yohann Coute, David Jacobi, Bertrand Cariou, Daniel Mauvoisin: Diurnal regulation of Acyl-CoA synthetase 3 (ACSF3) underlies daily mitochondrial lysine-malonylation and hepatic metabolism. 6. September 2024, abgerufen am 10. September 2025.
  34. ↑ David B. Lombard, Yingming Zhao: ACSF3 and Mal(onate)-Adapted Mitochondria. In: Cell Chemical Biology. Band 24, Nr. 6, Juni 2017, S. 649–650, doi:10.1016/j.chembiol.2017.06.004 (elsevier.com).
  35. ↑ James A. Hamilton: New insights into the roles of proteins and lipids in membrane transport of fatty acids. In: Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. Band 77, Nr. 5-6, November 2007, S. 355–361, doi:10.1016/j.plefa.2007.10.020 (elsevier.com).
  36. ↑ a b Parith Wongkittichote, Nicholas Ah Mew, Kimberly A. Chapman: Propionyl-CoA carboxylase – A review. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band 122, Nr. 4, Dezember 2017, S. 145–152, doi:10.1016/j.ymgme.2017.10.002, PMID 29033250, PMC 5725275 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  37. ↑ Makayla S. Lancaster, Brett H. Graham: Succinyl-CoA Synthetase Dysfunction as a Mechanism of Mitochondrial Encephalomyopathy: More than Just an Oxidative Energy Deficit. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 24, Nr. 13, 27. Juni 2023, ISSN 1422-0067, S. 10725, doi:10.3390/ijms241310725, PMID 37445899, PMC 10342173 (freier Volltext) – (mdpi.com).
  38. ↑ a b c PamelaSara E. Head, Sangho Myung, Yong Chen, Jessica L. Schneller, Cindy Wang, Nicholas Duncan, Pauline Hoffman, David Chang, Abigael Gebremariam, Marjan Gucek, Irini Manoli, Charles P. Venditti: Aberrant methylmalonylation underlies methylmalonic acidemia and is attenuated by an engineered sirtuin. In: Science Translational Medicine. Band 14, Nr. 646, 25. Mai 2022, ISSN 1946-6234, doi:10.1126/scitranslmed.abn4772, PMID 35613279, PMC 10468269 (freier Volltext) – (science.org).
  39. ↑ Jennifer Ngo, Dong Wook Choi, Illana A Stanley, Linsey Stiles, Anthony J A Molina, Pei‐Hsuan Chen, Ana Lako, Isabelle Chiao Han Sung, Rishov Goswami, Min‐young Kim, Nathanael Miller, Siyouneh Baghdasarian, Doyeon Kim‐Vasquez, Anthony E Jones, Brett Roach, Vincent Gutierrez, Karel Erion, Ajit S Divakaruni, Marc Liesa, Nika N Danial, Orian S Shirihai: Mitochondrial morphology controls fatty acid utilization by changing CPT1 sensitivity to malonyl‐CoA. In: The EMBO Journal. Band 42, Nr. 11, Juni 2023, ISSN 0261-4189, doi:10.15252/embj.2022111901, PMID 36917141, PMC 10233380 (freier Volltext) – (embopress.org).
  40. ↑ Adam Horn, Jyoti K. Jaiswal: Splitting up to heal: mitochondrial shape regulates signaling for focal membrane repair. In: Biochemical Society Transactions. Band 48, Nr. 5, 30. Oktober 2020, ISSN 0300-5127, S. 1995–2002, doi:10.1042/BST20200120 (portlandpress.com [abgerufen am 9. September 2025]).
  41. ↑ Giuseppe Paradies, Valeria Paradies, Francesca M. Ruggiero, Giuseppe Petrosillo: Cardiolipin and Mitochondrial Function in Health and Disease. In: Antioxidants & Redox Signaling. Band 20, Nr. 12, 20. April 2014, ISSN 1523-0864, S. 1925–1953, doi:10.1089/ars.2013.5280 (liebertpub.com).
  42. ↑ a b c d A. R. Gregg, A. W. Warman, D. R. Thorburn, W. E. OʼBrien: Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band 21, Nr. 4, Juni 1998, S. 382–390, doi:10.1023/A:1005302607897.
  43. ↑ a b c Manoli I, Sloan JL, Venditti CP: Isolated Methylmalonic Acidemia. [Update 8. September 2022]. Hrsg.: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM et al. GeneReviews® [Internet], University of Washington, Seattle. 16. August 2005, PMID 20301409 (englisch, nih.gov).
  44. ↑ Targeted Genes and Methodology Details for Methylmalonic Aciduria Gene Panel. Mayo Clinic Laboratories, abgerufen am 16. Mai 2024 (englisch).
  45. ↑ Marie Cosette Gabriel, Stephanie M. Rice, Jennifer L. Sloan, Matthew H. Mossayebi, Charles P. Venditti: Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. In: Molecular Genetics & Genomic Medicine. Band 9, Nr. 4, April 2021, ISSN 2324-9269, doi:10.1002/mgg3.1621, PMID 33625768, PMC 8123733 (freier Volltext).
  46. ↑ María M. Adeva‐Andany, Isabel Calvo‐Castro, Carlos Fernández‐Fernández, Cristóbal Donapetry‐García, Ana María Pedre‐Piñeiro: Significance of l ‐carnitine for human health. In: IUBMB Life. Band 69, Nr. 8, August 2017, ISSN 1521-6543, S. 578–594, doi:10.1002/iub.1646 (wiley.com).
  47. ↑ Paolo G.V. Martini, Lin T. Guey: A New Era for Rare Genetic Diseases: Messenger RNA Therapy. In: Human Gene Therapy. Band 30, Nr. 10, 1. Oktober 2019, ISSN 1043-0342, S. 1180–1189, doi:10.1089/hum.2019.090.
  48. ↑ A Clinical Trial of a Treatment for Patients with Methylmalonic Acidemia (MMA). Abgerufen am 8. Juli 2022.
  49. ↑ P.T. Ozand, W.L. Nyhan, A. Al Aqeel, J. Christodoulou: Malonic aciduria. In: Brain and Development. Band 16, November 1994, S. 7–11, doi:10.1016/0387-7604(94)90091-4 (elsevier.com).
  50. ↑ Newborn blood screening. (PDF) Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) du Québec, abgerufen am 10. September 2025.
  51. ↑ COMBINED MALONIC AND METHYLMALONIC ACIDURIA; CMAMMA. In: OMIM. Abgerufen am 24. April 2024.
  52. ↑ Combined malonic and methylmalonic acidemia. In: National Library of Medicine. Abgerufen am 24. April 2024.
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