Tagraxofusp

Tagraxofusp (INN[1])
Andere Namen
  • DT388-IL3
  • SL-401
Masse/Länge Primärstruktur 57,7 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XX67
DrugBank DB14731

Tagraxofusp (Handelsname Elzonris) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit blastischer plasmazytoider dendritischer Zellneoplasie (BPDCN), einer selten auftretenden Form von Blutkrebs, zugelassen.[2] Angezeigt ist es zur Erstlinien-Monotherapie.

Wirkungsmechanismus

Tagraxofusp ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus humanem Interleukin-3 (IL-3) und einem trunkierten Diphtherietoxin besteht. Tagraxofusp richtet sich gezielt gegen CD123 (IL3Rα), welches als Oberflächenmarker auf BPDCN-Zellen stark exprimiert ist. Nach Bindung an CD123 wird der Wirkstoff in die Zelle aufgenommen, hemmt dort irreversibel die Proteinbiosynthese durch Inaktivierung des Elongationsfaktors 2 (EF2) und löst so den Zelltod durch Apoptose aus.[3]

Zulassung

Tagraxofusp ist der weltweit erste zugelassene Vertreter der Substanzklasse („First-in-class“), der gezielt gegen CD123 gerichtet ist. Im Dezember 2018 wurde Tagraxofusp in den USA zur Behandlung von BPDCN zugelassen. Die Zulassung in der EU erfolgte im Januar 2021,[2] in der Schweiz im Februar 2023.[4]

Anwendung

Die Anwendung erfolgt als 15-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1 bis 5 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Erkrankung oder eine inakzeptable Toxizität eintritt. Vor jeder Infusion ist eine Vormedikation mit einem H1- und H2-Histaminantagonisten (Antihistaminikum), einem Kortikosteroid sowie Paracetamol notwendig.[5]

Klinische Studien

In einer Phase-II-Studie zeigte Tagraxofusp eine Gesamtansprechrate (ORR) von 70–90 % bei zuvor unbehandelten Patienten mit BPDCN, wobei 57 % der therapienaiven Patienten eine vollständige Remission (CR) erreichten. Das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Tagraxofusp betrug 12–16 Monate. Bei Patienten unter einer konventionellen Chemotherapie lag das OS bei 8–12 Monaten. Darüber hinaus diente Tagraxofusp bei Patienten mit CR als Bridging zu einer potenziell kurativen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) und konnte somit in bestimmten Fällen die Langzeitüberlebenschancen verbessern.[6]

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Hypoalbuminämie, Transaminasenanstiege, Thrombozytopenie, Fatigue, Übelkeit und Fieber (Pyrexie). Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die während der Behandlung mit Tagraxofusp bei 18 % der Patienten aufgetreten ist, ist das Kapillarlecksyndrom (CLS) – teils mit schwerem oder tödlichem Verlauf.[5] Die Daten aus der klinischen Praxis zeigen jedoch nur wenige schwere Fälle. Die Mehrheit der CLS-Ereignisse ist mild bis moderat ausgeprägt und kann durch konsequente Überwachung und entsprechende Therapiemanagement-Leitlinien wirksam kontrolliert werden.[7][8]

Therapeutischer Ausblick

Manche Patienten können eine Resistenz gegen Tagraxofusp entwickeln, was zu einem Rezidiv nach zunächst erfolgreichem Ansprechen führen kann. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Resistenzmechanismen in malignen Zellen nicht primär auf eine Herunterregulierung von CD123 zurückzuführen sind. Stattdessen nutzen die Zellen DNA-Methylierungsprozesse, um Gene zu hemmen, die für die Diphthamid-Biosynthese notwendig sind. Die zytotoxische Wirkung des Diphtherietoxins wird so neutralisiert. Um die Grenzen der Tagraxofusp-Therapie zu überwinden, wird derzeit an Kombinationstherapien geforscht. Aktuelle Studien prüfen die potenziellen Vorteile einer Kombination von Tagraxofusp mit Wirkstoffen wie 5-Azacytidin und Venetoclax (Stand 2024).[9][10][11]

Einzelnachweise

  1. ↑ INN Recommended List 80, World Health Organisation (WHO), 9. September 2018.
  2. ↑ a b Naveen Pemmaraju, Hagop Kantarjian, Kendra Sweet, Eunice Wang, Jayastu Senapati, Nathaniel R. Wilson, Marina Konopleva, Arthur E. Frankel, Vikas Gupta, Ruben Mesa, Matthew Ulrickson, Edward Gorak, Sumeet Bhatia, Tulin Budak-Alpdogan, James Mason, Maria Teresa Garcia-Romero, Norma Lopez-Santiago, Gabriela Cesarman-Maus, Pankit Vachhani, Sangmin Lee, Vijaya Raj Bhatt, William Blum, Roland B. Walter, Dale Bixby, Ivana Gojo, Madeleine Duvic, Raajit K. Rampal, Marcos de Lima, James Foran, Amir T. Fathi, Aric Cameron Hall, Meagan A. Jacoby, Jeffrey Lancet, Gabriel Mannis, Anthony S. Stein, Alice Mims, David Rizzieri, Rebecca Olin, Alexander Perl, Gary Schiller, Paul Shami, Richard M. Stone, Stephen Strickland, Matthew J. Wieduwilt, Naval Daver, Farhad Ravandi, Sumithira Vasu, Monica Guzman, Gail J. Roboz, Joseph Khoury, Muzaffar Qazilbash, Phyu P. Aung, Branko Cuglievan, Yazan Madanat, Mohamed A. Kharfan-Dabaja, Anna Pawlowska, Justin Taylor, Martin Tallman, Prajwal Dhakal, Andrew A. Lane: North American Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm Consortium: position on standards of care and areas of need. In: Blood. Band 141, Nr. 6, 9. Februar 2023, S. 567–578, doi:10.1182/blood.2022017865, PMID 36399715.
  3. ↑ Ijele J. Adimora, Nathaniel R. Wilson, Naveen Pemmaraju: Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): A promising future in the era of targeted therapeutics. In: Cancer. Band 128, Nr. 16, 15. August 2022, S. 3019–3026, doi:10.1002/cncr.34345, PMID 35726525.
  4. ↑ Public Summary SwissPAR – ELZONRIS®. In: swissmedic.ch. 24. August 2023, abgerufen am 16. April 2025.
  5. ↑ a b Elzonris - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (PDF-Datei), auf ema.europa.eu. Abgerufen am 16. April 2025.
  6. ↑ Domenico Galati, Serena Zanotta, Fabrizia Florio, Sara Mele, Rosaria De Filippi, Antonio Pinto: Immunotherapies Targeting CD123 and CD303: A New Frontier in Treating Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 26, Nr. 6, 18. März 2025, S. 2732, doi:10.3390/ijms26062732, PMID 40141368, PMC 11942551 (freier Volltext).
  7. ↑ Philipp Faustmann, Jan C. Schroeder, Lucas Mix, Lennart Harland, Andreas Riedel, Wichard Vogel, Claudia Lengerke, Stefan Wirths: Real-world evidence on tagraxofusp for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm - collected cases from a single center and case reports. In: Frontiers in Oncology. Band 14, 2024, S. 1384172, doi:10.3389/fonc.2024.1384172, PMID 38665943, PMC 11043520 (freier Volltext).
  8. ↑ Naveen Pemmaraju, Yazan F. Madanat, David Rizzieri, Salman Fazal, Raajit Rampal, Gabriel Mannis, Eunice S. Wang, James Foran, Andrew A. Lane: Treatment of patients with blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): focus on the use of tagraxofusp and clinical considerations. In: Leukemia & Lymphoma. Band 65, Nr. 5, Mai 2024, S. 548–559, doi:10.1080/10428194.2024.2305288, PMID 38391126.
  9. ↑ Domenico Galati, Serena Zanotta, Fabrizia Florio, Sara Mele, Rosaria De Filippi, Antonio Pinto: Immunotherapies Targeting CD123 and CD303: A New Frontier in Treating Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm. In: International Journal of Molecular Sciences. Band 26, Nr. 6, 18. März 2025, S. 2732, doi:10.3390/ijms26062732, PMID 40141368, PMC 11942551 (freier Volltext).
  10. ↑ Naveen Pemmaraju: BPDCN: state of the art. In: Hematology. American Society of Hematology. Education Program. Band 2024, Nr. 1, 6. Dezember 2024, S. 279–286, doi:10.1182/hematology.2024000553, PMID 39644068, PMC 11665520 (freier Volltext).
  11. ↑ Naveen Pemmaraju, Yazan F. Madanat, David Rizzieri, Salman Fazal, Raajit Rampal, Gabriel Mannis, Eunice S. Wang, James Foran, Andrew A. Lane: Treatment of patients with blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): focus on the use of tagraxofusp and clinical considerations. In: Leukemia & Lymphoma. Band 65, Nr. 5, Mai 2024, S. 548–559, doi:10.1080/10428194.2024.2305288, PMID 38391126.
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